Blade é um híbrido, cuja mãe foi atacada por vampiros enquanto estava grávida dele, um meio-humano, meio-vampiro, e é forçado a injetar nele mesmo todos os dias um soro especial para controlar sua sede por sangue. Um guerreiro e especialista em artes marciais, armado com uma espada de aço, esse lendário caçador de vampiros caça seus inimigos na tentativa de destruir toda essa raça.

Blade possui todas as forças dos vampiros e nenhuma de suas fraquezas — e é temido e odiado por seus inimigos. Blade forma uma difícil aliança com Krista, uma ex-militar veterana que está tentando entrar novamente na vida “normal” dos civis quando ela descobre que seu irmão gêmeo Zack foi morto sob misteriosas circunstâncias. E Shen é o grande aliado e confidente de Blade, que cria novas tecnologias para serem usadas na batalha contra os vampiros.

No lado dos vilões está Marcus, o grande inimigo de Blade e chefe dos vampiros, sedento por poder e sangue, e que tem em Chase, uma sedutora vampira, a devoção para concluir seus planos.