O Dr. Gregory House é contra o contato com os pacientes e evita até mesmo falar com eles se não for preciso. Lidando com sua constante dor física, ele usa uma bengala que parece acentuar seu comportamento rude e brutalmente honesto. Embora seu comportamento possa ser taxado como anti-social, House é um médico dissidente cuja maneira nada convencional de pensar e instintos certeiros permitem que ele seja respeitado por todos.

Especialista em doenças infecciosas, ele é um brilhante médico que adora os desafios de quebra-cabeças médicos que ele terá que solucionar para poder salvar vidas. Entre os casos de House estão doenças inexplicáveis que os outros médicos não conseguem solucionar, e ele uniu uma equipe de elite de jovens especialistas médicos para ajudá-lo a solucionar diagnósticos misteriosos.

A equipe de House é formada pelo neurologista Dr. Eric Foreman, que talvez tenha um passado secreto; a imunologista Dra. Allison Cameron; e o intenso Dr. Robert Chase, que é um médico à moda antiga. O Dr. House encontra algum conforto em seu amigo, o Dr. James Wilson, um especialista em oncologia que ele sempre consulta antes de tomar alguma decisão.

Mas também há problemas no trabalho para o Dr. House pela antipatia entre ele e a Dra. Lisa Cuddy, a chefe da administração do hospital. Cuddy está em constante conflito com House sobre suas responsabilidades no hospital, mas até ela é obrigada a admitir que ele talvez seja o médico mais brilhante da equipe.

Com a vida de um paciente em perigo, House fará o que for preciso para correr contra o tempo e solucionar o caso antes que ele tire sua vida, mandando um dos membros de sua equipe ir até a casa de um paciente em busca de pistas e possibilitar que ele utilize um controverso e arriscado tratamento na tentativa de salvar o paciente. Os métodos de House talvez sejam suspeitos, mas seus resultados não.