Contratadas por ricos, poderosos e pessoas bem relacionadas, os Actives não interpretam apenas os papéis para os quais foram contratados, eles se tornam — mentalmente e fisicamente, além da personalidade — quem quer que seus clientes queiram que eles sejam. Seja programado para ser um amante, um assassino, um negociador ou um melhor amigo, os Actives não conhecem outra vida além daquela para a qual foram programados no momento.

Confinados entre as missões num local secreto conhecido como “Dollhouse” (a casa das bonecas), Echo e os outros Actives, incluindo Sierra, recebem suas missões de Adelle Dewitt, uma das líderes da Dollhouse. Após cada “vida”, Echo, sempre sob a vigilância cerrada de seu treinador, Boyd Langton, retorna à misteriosa Dollhouse, onde seus pensamentos, sentimentos, experiências e conhecimentos são apagados por Topher Brink, o programador genioso da Dollhouse.

Na tentativa de provar a existência da misteriosa Dollhouse, o agente do FBI Paul Ballard junta algumas pistas com a ajuda de um informante russo, Lubov, que o deixará mais próximo da Dollhouse. Enquanto Paul se envolve com Mellie, Echo começa a parar de esquecer suas missões e suas memórias começam a retornar, levando-a aos poucos a juntar as pistas de seu misterioso passado.